사산 및 조산의 주요 원인을 역전시키는 것을 목표로 하는 선구적인 치료법은 태반에 대한 수십 년간의 연구를 통해 동물 연구에서 유망한 결과를 보여주었습니다.

공부하다: 태반 나노입자 매개 IGF1 유전자 치료는 기니피그 모델에서 태아 성장 제한을 개선합니다. 이미지 출처: r.classen/Shutterstock.com

최근의 것 유전자 치료 연구에 따르면 태반 나노 기반 인슐린 유사 성장 인자 1((IGF1) 태아 성장 제한(FGR)을 교정하기 위한 유전자 치료.

FGR: 유병률과 원인

인간 신생아의 약 10%가 조산 또는 아주 작은 규모로 태어나며, 이는 250만 명 이상의 사산과 1,500만 명 이상의 조산을 차지합니다. 살아남은 FGR 신생아는 건강 및 질병의 발달 기원(DOHAD)과 관련된 합병증 및 동반 질환의 위험이 증가합니다. 이러한 합병증은 어린이나 성인의 인지 장애, 심혈관 질환 및 비만으로 이어질 수 있습니다.

현재 태반이 적절한 성장을 위해 태아에게 충분한 영양분과 산소를 ​​전달하지 못하는 FGR 또는 태반 부전과 같은 상태에 대한 치료법은 없습니다. 신생아 관리에 있어 상당한 발전이 이루어졌지만 과학자들은 주로 최적의 성장을 위해 정상적인 임신 기간을 달성하는 데 중점을 두었습니다.

FGR의 내인성 특발성 원인에는 태반 이상 또는 태아 유전적 이상이 포함됩니다. 외부 요인에는 산모의 스트레스나 영양실조, 당뇨병, 약물/알코올 사용과 같은 산모의 동반 질환이 포함될 수 있습니다.

태반은 태아와 산모 사이의 주요 의사소통 연결 고리입니다. 따라서 이 기관은 FGR 치료를 위한 효과적인 치료 표적이 될 수 있습니다. FGR 인자를 수정하면 미숙아, 사산, 성인의 선천성 질환의 수를 줄일 수 있습니다.

인간 FGR 사례는 IGF1의 하향 조절과 관련이 있습니다. 이전 연구에서는 IGF 신호 전달 축이 태반 발달의 핵심 조절자이자 임신 전반에 걸쳐 중요한 호르몬임을 보여주었습니다.

연구에 대하여

본 연구에서는 FGR 및 태반 부전을 교정하기 위해 태반 영양막에 IGF1 유전자가 포함된 플라스미드를 전달하는 생분해성 나노 기반 시스템의 능력을 조사했습니다. 나노기반 시스템은 영양막 특이적 프로모터 CYP19A1의 제어 하에 IGF1 유전자를 함유한 플라스미드와 비바이러스성 공중합체를 복합화하여 개발되었습니다.

FGR의 기니피그 모델을 사용하여 태아 성장 개선에 있어 나노입자 매개 IGF1 유전자 치료의 효능을 평가했습니다. 여기서, 태반 생리학 및 기능 회복에 있어서 반복적인 나노입자 매개 IGF1 치료의 효능이 결정되었으며, 이는 FGR의 태반 교정을 가능하게 할 수 있습니다.

기니피그를 대조군, 모체 영양 제한(MNR) 식이 및 MNR + IGF1 그룹을 포함한 다양한 치료 그룹으로 나누었습니다. 2주간의 잠복기와 적절한 식이 프로그램을 거친 후, 암컷 기니피그를 마취시켰고, 그 동안 초음파 유도 태반내 주사를 통해 나노입자 또는 가짜 치료제를 태반에 전달했습니다. 이 치료는 임신일(GD) 36일부터 시작하여 8일마다 반복되었습니다.

암컷과 다른 수컷 동배도 순환하는 나노입자에 간접적으로 노출되었습니다. 댐은 GD 6,0에서 희생되었고 추가 분석을 위해 태반, 태반하 및 탈락막이 얻어졌습니다.

연구 결과

임신 중기에서 임신 직전까지 반복적으로 나노입자를 매개로 한 IGF1 치료는 건강에 해로운 합병증, 태반 출혈 또는 태아 손상을 나타내지 않았습니다. 대조군과 MNR 식단 간에 평균 한배새끼 크기에는 차이가 관찰되지 않았습니다. 대부분의 어미는 첫 번째 교배 시도 중에 임신을 했고 나머지는 두 번째 교배 중에 임신했습니다.

인간 IGF1 유전자를 이용한 반복적인 나노입자 치료는 직접 주입되거나 간접적으로 노출된 태반에서 인간 IGF1(hIGF1) 메신저 리보핵산(mRNA) 발현을 유도했습니다. 이 표현은 가짜 치료를 받은 대조군에서는 나타나지 않았습니다. 정량적 중합효소연쇄반응(qPCR) 분석 결과, 간접적으로 노출된 태반은 직접 주입된 태반보다 hIGF1 발현이 더 낮은 것으로 나타났습니다.

대조군에 비해 수컷의 MNR 태반은 기니피그 Igf1(gpIgf1)의 내인성 수준을 감소시켰습니다. 그러나 MNR + IGF1 태반 및 대조군에서는 내인성 gpIgf1의 유의미한 차이가 관찰되지 않았습니다.

Igf2, Igf1 수용체(Igf1R) 및 Igf 결합 단백질 3(IgfBP3)에서 성적 이형 변화가 발견되었습니다. 간접적인 나노입자 매개 IGF1 노출은 Igf2 발현에 영향을 미치지 않았지만 남성 태반에서 직접적인 IGF1 치료는 Igf2 발현을 크게 증가시켰습니다.

반복적으로 나노입자 매개 IGF1 주사를 받은 태아 태반의 무게는 MNR 및 대조군 남성보다 더 컸습니다. 태반의 hIGF1 수준과 남성 태아 체중 사이에는 유의한 상관관계가 관찰되었습니다.

혈액 분석에 따르면 MNR 치료를 받은 남성 태아는 대조군에 비해 혈당 수치가 더 낮았습니다. 직접 또는 간접 나노 기반 치료를 받은 MNR + IGF1 남성 태아는 대조군과 MNR 그룹에 비해 혈당 수치가 증가했습니다. 특히, 여아 태아의 혈당 수치는 모든 그룹에서 유사했습니다.

대조군에 비해 MNR 그룹의 남성과 여성 모두에서 혈중 코티솔 수치가 상승한 것으로 나타났습니다. 이에 비해, 나노입자 매개 IGF1 치료 후에 혈액 코티솔 수치가 감소하는 것으로 나타났습니다.

산모의 코티솔 수치는 MNR에 따라 증가했지만 나노입자 매개 IGF1 태반 치료를 반복하면 대조군 수준으로 돌아왔습니다. 나트륨 및 칼륨 수치는 모든 치료군에서 변화가 없었습니다.

결론

본 연구는 기니피그 모델을 사용하여 태아 성장을 회복시키는 데 있어서 나노입자 매개 IGF1 유전자 치료의 효능을 입증합니다. 이러한 긍정적인 결과를 바탕으로 과학자들은 현재 비인간 영장류 모델에서 이 치료법의 효능, 복용량 및 안전성을 평가하고 있습니다.